Menceritakan kisah setelah terjadinya peristiwa The Bourne Ultimatum yang berdampak pada penutupan ‘Operation Outcome’ oleh pihak CIA. Mereka memilih untuk menggantinya dengan ‘Operation Treadstone’. Karena hal inilah, nasib Aaron Cross (Jeremy Renner) sebagai agen dari ‘Operation Outcome’ terancam. Aaron harus selalu melarikan diri karena dirinya kini menjadi incaran CIA untuk dibunuh. Begitupun dengan nasib Stephanie Snyder (Rachel Weisz), seorang dokter yang membantu dalam proses menciptakan agen Outcome. Aaron dan Stephanie bekerjasama untuk mencari cara agar tidak ditemukan oleh agen CIA Byer (Edward Norton).